El elegido para comandar la nave fue Gastón Esmerado. Los empates (siete sobre las primeras 10 fechas), lo bajaron muy rápido de la pelea de arriba. Para peor, cuando parecía que el equipo se podía meter en el primer pelotón, dos derrotas seguidas en el Bajo Núñez lo volvieron a privar. Una fue un doloroso 1-6 ante Tristán Suárez que dio la pauta que el ciclo ya no daba para más. El sucesor fue Felipe De la Riva, quizás encarrilado en un determinado estilo de juego que tiene Defensores que, a lo largo de estas últimas temporadas, por lo general ha tenido localías fuertes y priorizado el cero en su arco. El uruguayo arrancó con dos triunfazos al hilo de visitante pero de a poco el equipo se fue deshilachando y perdió 7 de los últimos 12 partidos del torneo. Por eso, no clasificó ni al Reducido ni a Copa Argentina.

   Como local, Defensores disputó 17 partidos de los que ganó 5, igualó 6 y perdió los otros 6. Como visitante consiguió la misma cantidad de puntos, pero con 4 victorias, nueve empates y 4 caídas.

   A continuación, la nómina de los jugadores que defendieron los colores del "Dragón" en el torneo 2021. Entre paréntesis, los goles convertidos por cada uno (en el caso de los arqueros las vallas invictas) y cada "r" significa una expulsión.